直接作用抗病毒藥物（DAA）的出現(xiàn)極大地改變了慢性丙型肝炎（CHC）的治療格局，幾乎所有CHC患者都可以實現(xiàn)持續(xù)病毒學應答（SVR），所以剩下的問題就是確定需要定期隨訪的患者，尤其是對肝細胞癌（HCC）的監(jiān)測。
奧地利Semmler G等人最近發(fā)表的論文，評估了通過非干擾素（IFN）治療實現(xiàn)SVR的CHC患者發(fā)生HCC的風險[1]。在這項多中心回顧性研究中，作者納入了代償期晚期慢性肝病（cACLD）患者，cACLD定義為基線（BL）-肝硬度測量（LSM）≥10 kPa、肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥5 mm Hg或治療前肝組織學上的進展期纖維化/肝硬化[2]，對HCC發(fā)生的預測因素進行分析。他們構建了一個簡單的算法，根據(jù)治療后AFP、酒精攝入、年齡、LSM和白蛋白水平，進行風險分層（圖1）。根據(jù)該模型，大約三分之二的cACLD患者被歸類為低風險（<1%/年），可排除在HCC監(jiān)測之外，而不需要接受每6個月的肝臟超聲檢查。
Semmler G等人建立的這一模型具有重要的優(yōu)勢——只需要在治療后進行“一次性”評估，這有利于該模型在臨床的廣泛推廣。但在隨后日本學者對該模型進行驗證時發(fā)現(xiàn)[3]，年齡這一因素可能需要不同的閾值，≥59歲并不能滿足臨床分層需求。
在日本，患者的HCV感染持續(xù)時間往往更長，因此發(fā)生HCC的風險更高。Nakatsuka T等人進行了一項單中心回顧性研究，納入了2012年1月至2020年5月期間在非IFN治療后實現(xiàn)SVR的CHC患者并隨訪至2021年12月。隊列包括624名患者，中位年齡為66.3（IQR，57.1-74.5）歲，39.4%為男性，18.9%超重（BMI≥25 kg/m2）；11.4%患有糖尿病，7.9%是飲酒者（男性：>30 g/天，女性：>20 g/天）。在治療結束后54個月的中位隨訪（FU）期間，24名患者發(fā)展為HCC，HCC發(fā)生率為0.90/100患者-年，這與該團隊之前的多中心隊列研究相當[4]。
當應用10 kPa作為BL-LSM截止值時，分別有183名（29.3%）和441名（70.7%）患者被分類為cACLD和非cACLD。相比非cACLD組，cACLD組的年齡（67.8 vs. 65.7歲，P=0.04）、BL-LSM（14.4對5.6 kPa，P<0.001）、FU-LSM（11.8對5.1 kPa，P<0.001）、BL -AFP（7.3對3.0 ng/mL，P<0.001）和FU-AFP（4.3對2.6 ng/mL，P<0.001）顯著更高，BL-白蛋白（40.0 vs. 42.0 g/L，P<0.01）和FU-白蛋白（41.5對42.0 g/L，P<0.01）顯著更低，但是在超重、糖尿病和飲酒的患者中未觀察到上述差異。
24名發(fā)生HCC的患者中，20名來自cACLD組（4年HCC風險：9.8%，2.9/100患者-年），4名來自非cACLD組（4年HCC風險：0.7%，0.2/100患者-年），其4年HCC風險有顯著差異（P<0.001）（圖2A）。
研究者進一步評估了基于LSM/白蛋白的模型在cACLD隊列中的預測能力（N=183）。根據(jù)算法（年齡≥59歲、FU-LSM≥19 kPa、FU-白蛋白<42 g/L、飲酒），94名患者（51.4%）為低風險，89名（48.6%）患者為高風險。盡管高風險組的HCC發(fā)生率（4年HCC風險：14.3%，4.4/100患者-年；P=0.04）顯著高于低風險組（4年HCC風險：4.3%，1.6/100患者-年），但低風險組的發(fā)病率仍高于1.0%/年的閾值（圖2B）。
當應用基于AFP/LSM/白蛋白的模型（將FU-AFP≥4.6 ng/mL添加到上述預測因子中）時，106名（57.9%）被分為低風險組，77名（42.1%）被分為高風險組。然而，兩組之間的HCC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（4年HCC風險：5.8% vs. 15.2%，1.9/100 vs. 4.2/100患者-年；P=0.09）。
日本學者的這項研究結果表明，將需要監(jiān)測HCC的人群限定為LSM≥10 kPa的cACLD患者對于日本CHC患者可能更有意義，這與之前關于LSM評估CHC患者HCC風險的報告一致[5-6]。然而，使用Semmler G等人提出的模型對cACLD患者做進一步的風險分層是不成功的。這可能是因為日本隊列的平均年齡比Semmler G等人報告的年齡約大10歲?？紤]到較高的年齡是發(fā)生HCC的一個重要風險因素[7]，并且日本隊列中大多數(shù)患者年齡超過59歲，因此HCC風險分層可能需要更高的年齡閾值。
討論
在實現(xiàn)SVR后，cACLD患者因肝功能衰竭導致死亡的風險降低，且比HCC風險的降低更為顯著[8]，所以CHC患者在沒有肝功能衰竭的情況下壽命可能更長，并最終在SVR后發(fā)展為HCC。此外，值得注意的是，最近的一份報告顯示，在SVR后HCV相關cACLD的西方隊列中，HCC是最常見的肝臟相關事件[9]。所以往長遠看，HCC風險分層有必要具有多個年齡截止值。
另據(jù)我國《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[10]，年齡>40歲的男性是推薦篩查和監(jiān)測的重點人群。我國學者研發(fā)的aMAP評分適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風險評估，被指南推薦用于肝病人群的肝癌風險分層：【{0.06×年齡+0.89×性別(男性：1，女性：0）+ 0.48×[（log10總膽紅素×0.66）+（白蛋白×-0.085）]-0.01×血小板}+7.4】/14.77×100，其中年齡以年為單位，其他檢測指標的單位分別為總膽紅素（μmol/L）、白蛋白（g/L）和血小板（103/mm3）。低風險人群（0～50分，年HCC發(fā)生率低于0.2%）可免于頻繁篩查，但高風險人群（60～100分，年HCC發(fā)生率1.6%～4%）至少每隔6個月進行一次檢查。
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